“你不能通过欺骗来治愈疾病”，阿尔茨海默病重磅论文陷“造假”风波

　　▎药明康德内容团队编辑
“你能通过欺骗来发表一篇论文，你能通过欺骗来获得一个学位，你能通过欺骗来拿到一项资助，但你不能通过欺骗来治愈一种疾病。”
一年前，当范德堡大学的Matthew Schrag教授接起一通电话时，他不会想到自己将在科学界掀起轩然大波，更不会想到自己可能动摇阿尔茨海默病疾病领域十多年来的根基。但事情就是这么戏剧性地发生了。1篇论文，16年的时光，近2300次引用，数千万患者的希望，以及近3亿美元的科研经费，可能都建立在不稳的根基之上。《科学》杂志今日发表的一篇深度调查报告提到，这一重大疾病的研发可能被带入了歧途。

　　▲《科学》杂志将Matthew Schrag教授称为这一事件的“吹哨人”（图片来源：范德堡大学官网）
Schrag教授是一名研究阿尔茨海默病的年轻科学家，先前因公开批评一款获批上市的阿尔茨海默病药物而得到了一定关注。在电话里，他的一名同僚问他是不是对一份工作感兴趣——提供工作的另一方也是两名神经学家，他们想要做空一家医药公司，并怀疑一款阿尔茨海默病疗法的研究数据可能有些问题。为了确认这些发现，他们开出了1.8万美元的酬金。
之所以找到Schrag教授并不是巧合。他自己的研究数据也与该疗法声称的效果有着冲突，因此担心参加临床试验的志愿者只会承担风险，而没有可能从疗法中获益。利用多年来积累的专业知识，Schrag教授开始调查该疗法的相关公开信息，以及背后的科学依据，而他的发现让自己都吃了一惊——多篇论文的图片存在改动或者重复使用。而其中最引人关注的，是一篇于2006年发表在《自然》杂志上的奠基性论文。在这篇论文中，研究人员们声称自己发现了一种β淀粉样蛋白亚型，并认为它能在大鼠中导致痴呆症。自发表以来，它成为了本世纪被引用最多的阿尔茨海默病论文之一，并引爆了整个产业，引领无数课题组投身其中。
科学家们的研发热情背后，是对阿尔茨海默病病理的探索之心。1906年，德国病理学家艾洛斯·阿尔茨海默（Alois Alzheimer）在解剖了一名痴呆症患者的大脑后，观察到了脑中的斑块与其他蛋白沉积。1984年，科学家们发现这些斑块的主要组成部分是β淀粉样蛋白。1991年，人们找到了家族性阿尔茨海默病的一些突变基因，发现它们编码了β淀粉样蛋白的前体。这些零散的证据拼凑在一起，暗示β淀粉样蛋白的沉积可能诱发了一系列反应，损害了神经元的功能，从而导致了阿尔茨海默病的痴呆症状。因此阻止β淀粉样蛋白的沉积，便成了当时最为合理的治疗策略。

图片来源：123RF
《科学》杂志的调查报告指出，成百个靶向β淀粉样蛋白的临床试验先后启动。另一方面，研究阿尔茨海默病其他病理，诸如免疫失调或是神经炎症的科学家则抱怨得不到足够的研究经费。一切争议在2006年看似尘埃落定。在阿尔茨海默病发现百年之际，上述的这篇《自然》论文消除了对β淀粉样蛋白假说的大片质疑。
这篇论文来自知名神经学家Karen Ashe教授的课题组。她曾师从诺奖得主Stanley Prusiner教授，研究朊蛋白如何导致神经系统的疾病。上世纪90年代中期，她又建立了一个能生产人类β淀粉样蛋白的小鼠模型，并观察到这些动物的大脑中出现斑块，动物自身也出现痴呆症状。在阿尔茨海默病领域中，这是常用的模型之一。
到了本世纪早期，科学家们又开始注意到“毒性寡聚体”的存在，这指的是一类溶解于体液的β淀粉样蛋白亚型，可能比不可溶的蛋白沉积更具危害。研究发现这类寡聚体与神经元之间的交流异常有关，人体研究也发现在阿尔茨海默病患者体内，此类寡聚体的水平更高。但没有人能明确表明这类寡聚体能直接导致认知能力的衰退。

　　▲这一论文已被标注为“调查中”（图片来源：《自然》官网截图）
2006年的这篇论文提供了直接的证据。在Ashe教授课题组的小鼠模型中，第一作者Sylvain Lesné与其余团队成员发现了一种之前未知的β淀粉样蛋白亚型，并称其为Aβ*56。论文中，作者们将Aβ*56分离了出来，并注射到了年轻大鼠的体内。很快，这些动物的记忆能力出现了严重缺陷。在其官网上，Ashe教授也将Aβ*56称为“在阿尔茨海默研究中，首个从大脑组织中发现，且能导致记忆衰退的物质”。《自然》杂志的评论文章认为这是一个重要发现，Ashe教授本人在几周后也获得了神经科学领域的重要奖项，Aβ*56的发现起到了部分作用。
根据《科学》调查报告，这篇论文自发表以来已经被引用了约2300次，是2006年后该领域引用数量第五高的研究。自2006年到2021年，美国NIH对于“淀粉样蛋白、寡聚体、以及阿尔茨海默病”研究的研究经费从几乎为零，猛增到了近3亿美元。第一作者Sylvain Lesné也成为了学术界的一颗希望之星，于2020年出任明尼苏达大学神经科学研究生项目的负责人。2021年5月，他获得了NIH的R01资助，可拿到最长达5年的科研经费。
在调查中，Schrag教授访问了一家经常探讨论文中潜在问题的网站，其中不少讨论针对的是一种叫做Western blot的技术，它能检测样本中是否存在目标蛋白。而在图像处理软件的协助下，一些弄虚作假的研究人员会将图片中的特定蛋白印迹给去除，或是在图片里加上蛋白印迹，通过修改图片的方式来获得自己想要的结论。在阿尔茨海默病的一些论文中，也存在同样的问题。

　　▲《科学》杂志的调查报告介绍了如何判别Western blot条带的重复：选择可疑的条带，调整到同样的对比度，分别标注红色和绿色，观看重叠程度（完全重叠的部分会显示黄色）（图片来源：参考资料[1]）
有问题的论文中，有三篇的负责人是Lesné教授。于是他开始系统性地寻找更多来自这名希望之星的论文，直到看到了2006年的那篇重磅《自然》。从中，他也找到了多张疑似遭到修改的图片。随后，他将这些发现汇报给了多家杂志与科研机构。
“我们这个领域中的很多研究无法被重复，如果能知道数据从哪一刻起变得不可靠，会带来巨大的优势。有些（检验工作）发生在实验台前重复数据时，但它能通过更简单、更快速的方法（来得到检验），比如说图像分析。” Schrag教授说道。
《科学》杂志为此进行了长达6个月的调查，邀请了独立的图像分析专家，以及多名顶尖的阿尔茨海默病研究人员对这些论文和图片进行进一步的研究。研究表明其中一些图片可能是进行正常处理时的失真，但另一些则无法简单用失真来解释。比如同为淀粉样蛋白假说的支持者，哈佛大学的阿尔茨海默病专家Dennis Selkoe教授认为至少有12或15张图片除了经过修改之外，没有任何其他解释。一些图片的不当程度足以挑战整个研究的可信性。知名的学术打假人Elisabeth Bik博士也指出，她甚至找到了更多先前没被发现的问题图片。
回顾过去，事实上，学术界早对Aβ*56产生了怀疑。一些科学家指出这些寡聚体非常不稳定，很难被纯化出来。很多实验室尝试寻找Aβ*56，也都无法重复这一发现。Selkoe教授则更不客气地指出，在混有曾被冰冻，并被处理过的大脑样本中，想要分离出细胞内和细胞外的可溶性寡聚体，从生物化学上看是不可能的。而这一方法是2006年该论文的基础。
当时的第一作者Lesné教授并没有回复评论的请求。Ashe教授同样拒绝了访谈或是书面回应的请求，只是说这一发现“发人深省”，但她依旧相信Aβ*56。《自然》杂志则对这篇论文做了特别标注，表明正在调查中，请读者对结论保持谨慎。

图片来源：123RF
Schrag教授在《科学》的调查报告中提醒说，β淀粉样蛋白寡聚体可能依旧在阿尔茨海默病中有着某种功能。在2006年的《自然》论文后，另外一些研究人员们也发现寡聚体与动物模型的认知能力受损有关。他也指出这些发现也并不能证明β淀粉样蛋白假说就是错误的，并希望人们不因为这样一个事件而对相关领域心生胆怯。但他提到，这些发现或许能让我们暂缓脚步，重新思考一下整个理论背后的根基。
值得一提的是，当多款针对β淀粉样蛋白的疗法在临床试验中遭遇滑铁卢，生物医药产业早已开始了自我调整。在阿尔茨海默病药物发现基金会去年发表的中，研究人员们指出，现有的研发管线已经不再专注于Aβ蛋白，而是进入了大航海时代。在118款位于临床阶段的疗法中，高达77%的疗法针对错误折叠蛋白（Aβ和tau）以外的创新靶点。

　　▲旨在改变疾病进程的在研疗法针对的靶点类型（数据来源：参考资料[3]，药明康德内容团队制图）
至于开启这一调查的Schrag教授，他原本可以继续生活在幕后。但为了加快这一调查进程，他选择将他的发现分享给《科学》杂志，哪怕这可能会影响到他个人的未来职业发展。对于这个决定，他并不觉得后悔——“你能通过欺骗来发表一篇论文，你能通过欺骗来获得一个学位，你能通过欺骗来拿到一项资助，但你不能通过欺骗来治愈一种疾病。”如果早一点纠正领域的发展方向，或许就能救到更多的病患。
参考资料：
[1] BLOTS ON A FIELD? Retrieved July 22, 2022, from https://www.science.org/content/article/potential-fabrication-research-images-threatens-key-theory-alzheimers-disease
[2] Scientific Community Questions Anti-Amyloid Theory - the Basis for Seminal Alzheimer's Work, Retrieved July 22, 2022, from https://www.biospace.com/article/claims-of-data-fabrication-could-set-alzheimer-s-research-back-by-almost-two-decades/
[3] 2021 ALZHEIMER’S CLINICAL TRIALS REPORT. Retrieved November 9, 2021, from https://www.alzdiscovery.org/research-and-grants/clinical-trials-report/2021-report
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