开山之作造假！Science大曝Nature论文学术不端，恐误导全球16年

　　

杨净 明敏 发自 凹非寺
量子位 | 公众号 QbitAI

2006年在Nature上发表的开山之作，如今被曝造假！
Science最新专题报告披露，论文实验结果存在篡改痕迹。
其最坏的影响是，它将误导本世纪以来该领域研究长达16年。

这篇论文直接证明了阿尔兹海默症研究一个重要假说，时至今日，被引用数已超过2300次。
而它的直接受益者——第一作者，之后更是获得巨额支持：4年间获77.4万美元经费，以及700万美元的补助，累计5200多万元经费。
消息一出，瞬间引起了轩然大波：震撼全Science了。

还有人担心这么大的“学术爆雷”，会影响到那些相关领域的学生毕不了业。

不过还少不了一群看热闹不嫌事儿大的网友：Science和Nature打起来呀！

那么Cell恐怕是在吃瓜席第一位了。（Doge）

不过这里还是要为Science说句“公道话”，因为他们还发现当事方一作还有20多篇论文存在数据造假的情况，并不单指Nature一篇。
　　论文实验图有被篡改痕迹

此次涉及到的核心论文，2006年在Nature上发表。

论文提出，一种特定的β-淀粉样蛋白寡聚体Aβ*56会损伤大脑记忆，或许会是诱导阿尔兹海默症的关键物质。
研究人员表示，他们在转基因小鼠身上发现了这种物质，并将它提取纯化、注射到了年轻健康小鼠体内，结果显示小鼠记忆力功能出现下降。
当年，这一物质的发现，为淀粉样蛋白假说提供了有力证据。
该假说提出，在阿尔兹海默症患者的大脑内，淀粉样蛋白（Aβ）聚集后形成的寡聚体会形成斑块，从而导致神经元纤维缠结、神经元丢失等。
但从如今的调查结果来看，这篇论文中关于Aβ56实验结果的*关键结果图有重大造假嫌疑——
　　

实验结果中竟然出现了几乎完全一致的条带。

针对图中红框圈出的部分，调查人员计算两行条带合并波段之间的关系强度，结果显示其相关性达0.98（1代表完全一致），“几乎不可能是自然发生的事件”。
在论文中，作者正是通过这张结果图论证，随着老年痴呆小鼠年龄的增加，其体内Aβ*56的水平也在增加。
分子生物学家、知名学术打假人Elisabeth Bik表示，可能最初实验时作者并没有获得预期结果，所以把数据篡改成了更符合假设的情况。
这就更进一步加深了学界对于Aβ*56的怀疑。
要知道，在过去十余年中，不少专家都在质疑纯化Aβ*56研究的真实性。
美国肯塔基大学阿尔兹海默病专家Donna Wilcock表示，这种寡聚体的性质非常不稳定，会自发转化成其他类型寡聚体，提纯的样品中很可能是混合物。
这就导致无法将记忆力下降的症状，完全归结到Aβ*56上。
此前学界甚至都在怀疑，Aβ*56是否真的存在。不少实验室此前都想提取Aβ*56，但鲜少成功。
2008年，淀粉样蛋白假说的支持者、阿尔兹海默症知名医生Dennis Selkoe也先后在2篇论文中提到，他没有在人体内发现Aβ*56。
如今轮到Science出面，不单是实验成果无法复现，更牵扯到这个“巨人的肩膀”可能不复存在。
　　可能误导全球研究16年

前面提到，这篇“开山之作”直接验证了淀粉样蛋白假说。
至此之后，学界产业界开始豪掷重金押注于此。
据Science消息，当时NIH（美国卫生研究院）对「淀粉样蛋白、寡聚物和阿尔茨海默病」的支持，从0上升到去年的2.87亿美元，折合人民币18亿元。
而在今年，NIH在淀粉样蛋白的项目上花费了约 16 亿美元（约合108.14亿人民币）。
这个数额，直接占到阿尔兹海默症研究总资金的一半。
这当中还不计科学家在这一领域上贡献的想法和思考。过去十多年中，有研究者曾尝试通过降低淀粉样蛋白来治疗阿尔兹海默症。不过据《认知心理学》书中描述：
　　

他们的尝试就像坐过山车一样：在动物模型中证明有效的治疗方法到人类患者中却是无效的。

△图源：知乎网友@江雪晴Cherry
在诺奖得主、斯坦福神经科学家Thomas Südhof看来，这是最直接、最明显的损害了。
知乎网友@君子朝歌认为，此次造假让阿尔兹海默症研究领域退回到10年前，学术再次分为神经免疫假说、炎症假说和淀粉蛋白变性假说。
另外，还表示淀粉样蛋白的假说仍然不能被证伪，被实锤的是淀粉样蛋白的一种亚型“Aβ*56”

而对于产业界来说，诸多制药公司都基于这一假说开发过药物。要知道，新药研发成本高，周期长而若是药物无法证明有效，一切流程都显得毫无意义。
值得一提的是，本次调查的发动者，正是源于一次对药物研究的质疑。
来自范德堡大学的大哥Matthew Schrag，此前因批评过一款FDA批准的Aβ抗药物而声名狼藉，他找到了一名志同道合的律师。
这名律师正调查一种正在临床试验的药物Simufilam，开发商声称，药物能改善认知能力，通过修复一种可阻断Aβ沉积的蛋白质。
而他们怀疑，这背后的研究存在欺诈性，于是乎利用现有的医学知识储备展开了调查。
不过也有网友认为，此次造假并没有太大的影响，业界目前比较认可的是Aβ*42与阿尔兹海默症的关系。

哈佛大学神经学家表示，虽然Aβ*56结果存疑，但希望大家不要对淀粉样蛋白假说完全放弃。
不过他也提到，如果现在几个临床药物实验都失败了，这一假说可能会被雪藏。
目前，Nature已经发布声明，开始对这篇论文进行调查。研究团队所属学校明尼苏达大学的一位发言人表示，学校也在审查此事。
值得一提的是，论文一作西尔万·列斯纳（Sylvain Lesné）在这轮学术打假中，被发现了大约有20篇文章有造假嫌疑。
其中有10篇和Aβ*56有关。
调查结果表明，这些论文中至少有12张实验结果图片有重大造假嫌疑。
阿尔兹海默症领域知名医生丹尼斯·赛尔克直言：
　　

我认为（这些图片）除了人为操纵外，没有任何其他合理解释。

与此同时，还有学者还透露，自己在过去和Sylvain Lesné的一次合作中发现他提供的图像非常可疑，于是要求学生复现这一实验，但最后都失败了。
之后，他对西尔万提出质疑，对方坚决否认。
最终，这篇合著的论文在发表前被撤回，这位学者也和西尔万断交。
　　通讯作者：我对Aβ*56仍有信心

据Science方面透露，该论文的通讯作者华人科学家凯伦·阿西娅（Karen Ashe）拒绝接受采访。
但她在回复邮件中表示，自己仍然对Aβ*56有信心，并表示自己还在研究Aβ寡聚体结构的相关内容。
与此同时，她认为Science的调查夸大和歪曲了这篇论文对学术界的影响。
　　

我花了几十年来研究阿尔茨海默症，但是却发现我的一位同事篡改了图像，误导了我和整个学术界。更让人痛心的是，一家如此权威的科学期刊，还公然歪曲我的研究成果。

阿西娅是明尼苏达大学医学院神经学教授，同时还是该学校阿尔兹海默症研究实验室主任。
实际上，当年因为这项研究，阿西娅拿到了不少阿尔兹海默症领域的大奖。
在论文发表仅两周后，她就获得了奖金高达10万美元的Potamkin Prize。
之后还获得了提供5万美金奖励+20万美元研究基金的大都会人寿基金会阿尔兹海默病医学研究奖。
据悉，阿西娅从美国国立卫生院（NIH）已经获得了超过2800万美金（折合人民币约1.8亿）资助。
另一边，该论文一作西尔万（Sylvain Lesné）也因此这项成果而名声大噪。

2009年，他在明尼苏达大学成立了一个由NIH提供资金支持的实验室。
2008-2012年期间，他从NHS获得了77万多美元的资金支持用来研究Aβ*56，同时还有700多万美金用来研究阿尔茨海默症的相关问题。
2020年，他还成为了明尼苏达大学神经科学研究生项目的主导人。
目前，西尔万还没有对外界进行任何回复，相关调查还在继续。
参考链接：
[1]https://www.science.org/content/article/potential-fabrication-research-images-threatens-key-theory-alzheimers-disease
[2]https://www.startribune.com/senior-university-of-minnesota-scientist-responds-to-fraud-allegations-in-alzheimers-research/600192351/?refresh=true
[3]https://www.zhihu.com/question/544750364

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