对话清华教授丁胜：“从培养箱蹦出一只小鼠”的突破性在哪？

丁胜团队研究成果主要参与者合影，前排中间为丁胜。 清华大学 图
　　从“从培养箱里蹦出来一只小鼠”的科学畅想出发，清华大学药学院院长、教授丁胜及其团队以哺乳动物小鼠为主要研究对象，经过6年多攻关，首次发现全能干细胞的体外定向诱导及其稳定培养的药物组合。
6月21日，丁胜团队该突破性研究成果以《采用小分子鸡尾酒组合诱导小鼠全能干细胞》为题，在线发表于国际顶级学术期刊《自然》（Nature）。该研究标志着全新的生命创造研究领域开启。它为再次创造个体生命甚至加速不同物种的进化创造了可能。
“从培养箱里蹦出来一只小鼠”的科学畅想由何而来？“从培养箱里蹦出来一只小鼠”与用克隆技术培养出一只小鼠有何不同？这项研究成果的突破性在哪里？未来可在哪些方面发挥作用？该项成果是否可能获得诺贝尔生理学或医学奖？
近日，带着这些疑问，澎湃新闻对清华大学药学院院长丁胜做了一次专访。丁胜表示，这项研究成果与克隆技术的最本质区别在于，克隆技术需要借用一个生殖细胞（卵子）去复制生命，而该项研究成果是通过完全不具备产生生命个体能力的细胞去创造一个生命。这也是这项研究成果的最大突破。
对于该项研究成果是否有望获得诺贝尔生理学或医学奖，丁胜表示，因为做这项研究的初心是为了探索科学的未知，他和他的团队对奖项并不做期待或讨论。他说，我当然认为这是一个重大的、突破性的发现，确实能够使我们和领域内的人进一步做很多探索。这种重大的发现需要时间的积累。一旦有重大发现，一定有很多人去使用它、认知它、推进它、应用它，然后才能够进一步想象它怎么被认可。
【对话丁胜】
“从培养箱里蹦出来一只小鼠”的科学设想
澎湃新闻：听说在完成这项最新突破性研究成果之前，您的课题研究设想是“从培养箱里蹦出来一只小鼠”。当初的设想为什么是培养一只小鼠，而不是其它动物？通过其它动物有没有可能完成这项研究？
丁胜：小鼠是具有代表性的哺乳类啮齿动物。从科研角度而言，在哺乳类动物中，小鼠是使用最多、最有效的实验动物。
当然，除了小鼠外，也可以用大鼠，它也属于啮齿类动物；还可以使用大动物，比如猪、狗等；再往上升就是非人的灵长类动物。
上面说的这些动物基本都是可以用来做这项实验的，为什么选择小鼠这一小动物？因为它是一种实验常用的很有代表性的哺乳类动物，具有成本较低，一年可繁衍多代、周期多，相关实验经验积累丰富且易操作等优势。
澎湃新闻：发现全能干细胞与“从培养箱里蹦出来一只小鼠”之间，存在怎样的关系？
丁胜：全能干细胞是能够发育分化成为各种胚胎内与胚胎外组织器官的细胞，只有全能干细胞可以产生生命。这也是全能干细胞和多能干细胞（一类具有自我更新、自我复制能力的多潜能细胞）的最本质区别。
从产生细胞的角度而言，全能干细胞能够产生胚胎内以及胚胎外的组织器官的细胞；多能干细胞只能产生胚胎内的不同组织器官的细胞。
另一个区别是，多能干细胞只能产生细胞，全能干细胞能够产生生命。细胞和生命是存在本质区别的。
澎湃新闻：可不可以说，“从培养箱里培养出小鼠”的前提是，先要发现全能干细胞？
丁胜：对。“从培养箱蹦出一只小鼠”其实是一个比较形象、但严格来说并不科学的说法。但它从目标上来讲是对的，即我们要从非生殖细胞中创造、诞生一个生命。
从科学本质来讲，还不能“从培养箱蹦出一只小鼠”。因为通常情况下，体外受精得到的早期胚胎，它需要移植到体内，然后才能诞生一个健康的生命。
所以科学上真正去做这件事的话，第一步不会是从培养箱中诞生一只小鼠。在培养箱中先产生一个早期的胚胎，再将这个胚胎移植到母体内，之后产生一只小鼠，这才是科学路径。
真正在体外产生一个鲜活生命，这件事还没有实现，哪怕是用受精卵也做不到。
“从培养箱里蹦出来一只小鼠”与克隆技术有本质不同
澎湃新闻：在您看来，当前的研究成果距离真正实现“从培养箱里蹦出来一只小鼠”还有多大距离？
丁胜：关于这个距离是多大，需要进一步探索，可能很简单，也可能需要相当长的时间。因为一个科学发现的过程并非是线性的，很多科学发现在得出结论之前，无法百分百确定。
基于我们目前的认知，我们认为下一步是一个比较自然去实现或者接近这个目标的状态。但是到底这个目标怎么去实现它，还需要探索。
毕竟它属于体外重新编程，和受精卵或者用克隆技术基于卵子得到的初始态都有一些区别。比如，细胞的大小就不太一样。卵子是一个非常大的细胞，所以受精卵或者通过卵子去克隆一个物种的早期，得到的是一个非常大的全能细胞，这种细胞的特点和我们从体外一个正常二倍体细胞得到的全能干细胞是有一定区分度的。关于区分度影不影响它后续沿着正常的发育路径形成一个健康的生命个体，还需要去进一步探索。
澎湃新闻：这些探索是您和您的团队下一步要做的工作吗？
丁胜：对，实际上我们已经做了一些尝试。
澎湃新闻：您刚提到了克隆技术。“从培养箱里蹦出来一只小鼠”与前些年引发关注的克隆技术有哪些异同？
丁胜：这个问题非常好，把这个问题说清楚了的话，公众应该就比较容易理解了。
克隆技术的历史比较长了，从结果上讲，克隆技术可以产生或者说复制一个生命个体，这和我们目前的工作去实现的结果是一致，都是通过一个过程去产生一个生命个体。
具体来说，克隆技术不是自然界存在的技术，因为自然界的生命是由两个生殖细胞结合受精产生的；而克隆技术是通过一个生殖细胞（卵子）和另外一个没有生命的细胞里的DNA物质来产生的。自然的和克隆的生命产生过程的共同点是，必须用到生殖细胞。所以从本质上来讲，克隆技术不是从无到有地产生生命。
我们这项研究则是通过完全不具备产生生命个体能力的细胞，从无到有真正去创造一个生命。这个真正从无到有的过程，是它与克隆技术的最本质区别，也是它的本质意义所在。因为从不具备产生生命能力的细胞去产生生命这件事情，还从没有人实现过。
澎湃新闻：克隆技术克隆出来的生命会和被克隆的生命几乎完全一样，您和您的团队这项研究产生的生命也会是这样的吗？
丁胜：是一样的。因为DNA是一样的，所以从本质上来讲是一样的。
未讨论过该研究是否能获诺贝尔奖，但相信成果会被认可
澎湃新闻：听说这一研究领域是易获得诺贝尔奖的领域，您的团队这项成果有没有可能获得诺贝尔生理学或医学奖？
丁胜：现在讨论这个还比较早，我们团队或者说我个人不做这样的评判。
我当然认为这是一个重大的、突破性的发现，确实能够使我们和领域内的人进一步做很多事情，重要性肯定是有的。
重大科学发现需要时间的积累，一旦有重大发现，后续的应用、认知，是会有很多人去做的。一定有很多人去使用它、认知它、推进它，才能够进一步想象它怎么被认可。做这项研究的初心是为了探索科学的未知，我们能做出这样的突破性发现已经很幸运了，未来它怎么被认可，就交给这个领域就好了。
当然，得不得一个奖项的核心是研究是否确实是一个有用的、有价值的重大发现，但是最终能不能得到，也有非客观的变量和因素。
澎湃新闻：从应用的角度来说，这项研究成果未来可能会在哪些方向、领域发挥作用？您能否构想一下它的应用场景？
丁胜：这一发现还处于早期，我们当前更多还是聚焦于在科研本质上的进一步认知和突破，而非应用层面。
通常一旦实现了某些科研本质的突破，就像打开了一个全新领域的门，很多人会冲进来，去进一步开发、实践不同的应用。
但如果要去想象， 我觉得本质的应用还是创造新的物种或者进化新的物种。因为我们可以在生命的最早期对它进行理解和操作，所以很自然会想，我们能不能更好地去实现物种的创造以及改造。
短期的话，也可以想象从全能干细胞怎么产生一个组织器官特异的细胞，通过细胞移植治疗疾病。这是很容易实现的，但不是目前我们团队关注的重点。
我们认为，该项研究成果的意义远远超出通过分化获得特殊细胞本身。因为通过产生细胞，然后经过细胞移植去治疗疾病，它的本质是产生细胞，而产生细胞不是我们这项工作的最主要意义。产生生命才是这项工作的最主要意义。
澎湃新闻：我注意到有人看到这项研究成果后担心，如果能创造个体生命的话，会不会涉及伦理问题？
丁胜：目前我们是动物实验，都是在当前的伦理范畴内进行的，不涉及伦理问题。
伦理是由人类社会当前的认知边界、科学边界来确定的。认知或科学边界的突破，可能会产生潜在的一些伦理相关的问题。这类问题是大家未来可以去思考讨论的。
澎湃新闻：对下一步的研究，您和您的团队有什么期待？
丁胜：就是创造生命。
历时6年多、成千上万次试错，也曾失望沮丧
澎湃新闻：你们具体是何时发现全能干细胞的体外定向诱导及其稳定培养的药物组合的？从完成这项研究成果，到论文在线发表，中间经历了多长时间？
丁胜：初步结果在2020年我们就已经发现了。对这样一个初步的、重大的结果，无论是谁都需要做进一步的深入严谨全面的验证。我们大概花了半年以上的时间来做验证工作。
验证后，我们要完成一篇好的科研论文的话，还需要做更多更完备的工作，这样差不多到了2021年初。然后，从写论文到完成提交，至少要三个月以上的时间，之后还要经过较长时间的审核、修改过程，直到今年6月21日才正式线上发表。
澎湃新闻：您的研究团队人员组成情况是怎样的？
丁胜：我们团队的主力是两位博士研究生和一位博士后，这也是我们的研究发表中的前三位作者。另外，我们有两位研究员也起到了非常重要的作用。我主要是主持进行这项研究工作，包括定问题的方向、做数据解读，等等。
由于我们要做大量的不同的实验来进行验证、评估，过程中也得到了很多其他同学、实验平台的支持。
澎湃新闻：听说这项研究持续了6年多，这些博士生和博士后是一直从开始坚持到了现在吗？
丁胜：这项研究确实是大家从一开始坚持到现在的。无论是博士研究生还是博士后，在这么长的时间里没有比较功利的产出，一直坚持到现在，做出了这样比较理想的阶段性成果，我觉得我们运气算比较好的。
因为我们也有些研究项目到现在还没有实现突破，但做相关研究的学生已经毕业了交给下一代了，或者甚至还有没能找到下一代学生去继续研究。这类的情况其实是比较常见的。
澎湃新闻：您和您的团队经过6年多攻关，成千上万次试错，筛选了数千个小分子组合，才有了这项研究成果。在这么漫长的不断试错的过程中，您和您的团队经历过的最大挫折，或者遇到过的最难的事是什么？
丁胜：困难在于，这种突破性的科学研究，是从0到1的过程，你真正推开一扇门之前，需要做做很多努力，但这中间是没什么明显进展的。
就像是挖宝藏，没挖到之前你并不知道有没有，需要不断去尝试。打个比方说，我一开始想象出了100种可能，然后一个个去试，全部试完了却一个都没有被验证，这种情况下不可避免地会经历沮丧或者失望。也可能是试的过程中，一开始给过我们希望和喜悦，但经过进一步的验证却显示它只是一种假象，又让人失望。这些都是不可避免的。
当然，尝试、实验的过程也是一种积累，让我们进一步认知哪些假设不合适，也就是说哪些地方没有宝藏，让我们的研究更聚焦。
搞科研就是这样，要习惯面对挫折，或者说做好足够心里准备去迎面挫折。
澎湃新闻：最初完成这项研究成果时，您和您的团队成员是什么心情？
丁胜：当然，在2020年初某个时刻，我们讨论分析数据并认识到我们确实获得了这样一个重要发现时，就像黑暗中看到了一束光，当时心情还是非常激动的。因为我们真的对它寄予了非常多的期待和希望。
但我已经不太记得那是一个晚上还是白天。因为这个研究的时间跨度比较长，中间更多的时候是在经历尝试、失望、再尝试。除了这项研究外，还有多个突破性问题课题研究在同时交叉进行，且每一个课题都在反反复复经历类似的过程，再回想已很难进行记忆区分了。
做科研要有韧性和信念，要去发现和研究真问题
澎湃新闻：遇到比较失望甚至绝望的时刻，您会怎么去处理、应对？
丁胜：我曾经也有过接近绝望的时刻。比如，花了半年或是一年时间把能够想到的可能都试完了，还没有达到预期目标，怎么办？还得去想，去分析总结。
从某种程度上，我觉得我们运气真的挺好的。上面说的这个项目做了六七年尝试，虽然一直失败，经历过沮丧和失望，但还是有了一个激动人心的突破性的进展；而不是研究了20年没有突破。
真的很难说，对一件事在一直无突破的情况下，能不能坚持做20年、30年。在做多大的努力后决定选择放弃？这是一个灵魂拷问。
我们这项研究之所以能在经历绝望后坚持做下去，是因为我觉得这个目标是很清晰的，也是很重大的。我跟我的团队成员做过反复不断的沟通，我们内部对这项研究的意义有充分的认识，对这个目标有足够的期盼，对可能遇到的困难也有足够的心理准备。我常讲，大家要坚持。
科研需要一些运气，但运气要通过时间、通过能力去把握。我想我们总会碰到我们的运气，它可能明天出现，也可能明年出现，我们需要有在运气出现时能把握住它的能力。
澎湃新闻：在首次发现全能干细胞的体外定向诱导及其稳定培养的药物组合之前，面对巨大的未知时，您为什么能做到目标清晰且坚定？
丁胜：从理论上来讲，或者从自然界的现象来讲，我确实不确定一定能实现目标，但我们有一个信念，就是希望我们能做到。我们也是本着这样一个信念去做的。
这中间虽然是在黑暗中摸索，但这种摸索也不是完全瞎撞，会有一些方法论指导以一些什么样的可能的手段或者规律去做系统性的尝试，并不断去总结。
澎湃新闻：是什么精神或者力量在支撑着您一次又一次迎难而上？您认为科研工作者需要具备哪些品质和精神？
丁胜：我觉得做基础的原创性突破性的科学研究的人，都是很能坚持的人。遇到挫折或者绝望时，能不忘初心，能有坚持初心的信念。另外，经验的积累，团队的互相鼓励，包括一些大环境的支撑，也都可能影响我们，让我们坚持迎难而上。
如果说需要具备什么品质的话，我觉得要有韧性，只有足够的韧性和信念才能支撑人坚持下去。另外要具备一定的能力和不断投入的资源和信心。
澎湃新闻：您重视研究真问题，请问什么样的问题属于真问题？青年科研工作者应该如何去发现真问题、研究真问题？
丁胜：这个问题我也经常跟学生讨论，其实就是要去研究突破性的问题。
什么是突破性问题？最简单地讲，突破性问题应具备两种属性之一：改变人的认知，或者改变人的手段。真正突破性的问题，它一定是要从本质上改变人的认知；一定是要从方法手段上改变人，颠覆且替代大家去实现一个目标的原有手段方法。
怎么去发现真问题确实也是非常难的一件事。我常跟我们实验室的学生讲，如果你能把一个问题描述得很具体、清楚，就没有那么难了，至少你可以提出合理的科学假设了。假设提出来了，你就能知道怎么去验证假设了。
有时候问题可能来自灵感，但多数情况下是基于方法论去发现。关于怎么去提问题，我们也有一些方法论，比如，首先去看这是一个什么领域？这个领域已经认知到一个什么程度？其中什么是本质性的未被解决的问题？沿着这样一些思路可以逐步去理解、追问，要越问越具体，就有可能找到重要的真问题。
事实上，我们一般都是针对有一定基础的东西提问，不可能是针对完全未知的东西提问，因为针对完全未知的东西提出来的问题大概率也是个假象。

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