清华“神奇药水”登Nature：逆转干细胞分化，比诺奖成果更进一步

　　

Alex 梦晨 发自 凹非寺
量子位 报道 | 公众号 QbitAI

不靠生殖细胞就创造生命，一直是生物学追求的目标之一。
现在，清华大学在该领域一项突破性成果登上Nature：
团队首次发现一种“神奇药水”，能把小鼠细胞重编程为一种全能干细胞。

全能干细胞具有无限分化潜力，可以培养出任意一种器官或组织细胞。
也就是不需要精子和卵子也能够独立形成生命。

清华大学药学院将这一成果评价为“标志着全新的生命创造研究领域”。

从数千种化学药物中筛选出3种
要理解这项研究的突破之处在哪，需要先了解一下干细胞。
全能干细胞 （totipotent stem cell）如受精卵和未分化的胚胎，可以被视作生命的起点，拥有无限分化潜能，可分化成所有的组织和器官。
而全能干细胞一旦继续分化，就会失去一部分潜能变成多能干细胞 （pluripotent stem cell），无法再发育成完整个体。
多能干细胞再分化下去可成为专能干细胞 （multipotent stem cell），直到分化成各类组织和器官细胞，失去继续分化的能力。

2006年，日本学者山中伸弥把小鼠皮肤细胞逆转成多能干细胞，并因此获得2012年的诺贝尔奖。
这项成果属于从0到1的突破，但还存在两个问题，限制了研究向应用的转化。
一个是多能干细胞仅具备部分潜能，无法像全能干细胞一样发育成完整的生物个体。
另一个是早期使用基因重编程技术，是通过病毒载体把4种转录因子转入小鼠细胞中。
不过后来很快发现，病毒载体会将外源性基因整合到宿主基因组里，带来很高的致癌风险。

山中伸弥之后，安全性更高的化学重编程技术被认为更具有临床应用价值。
清华团队这次研究，便是首次通过化学重编程，用小分子药物组合诱导生成了全能干细胞。
他们历时6年，从数千种化学药物中筛选出3种小分子试剂：TTNPB、1-Azakenpaullone和WS6。
按其首字母将这三种药物合成的“神器药水”命名为“TAW鸡尾酒”。

这三种药物单独都能调节特定细胞的命运，如TTNPB是一种维生素甲酸受体激动剂，1-Azakenpaullone是糖原合成酶激酶-3β的抑制剂，WS6则是β细胞诱导增殖剂。
但三种药物的组合能诱导全能干细胞的联合作用还是首次被发现。

团队对经TAW诱导后的细胞分别在转录组、表观组和代谢组水平上做了严格测试，证实其与小鼠2细胞胚胎阶段的细胞相似。
其中数百个在全能干细胞中常见的基因被开启，同时多能干细胞相关的基因在TAW诱导的细胞中处于沉默状态。

在将TAW诱导的细胞注射到小鼠早期胚胎的实验中，也验证了其在体内分化成胚内和胚外谱系，具备发育成胎儿和卵黄囊、胎盘的潜力。
与之相比，此前研究中的多能干细胞只能发育成胎儿。

此外，TAW诱导的细胞在实验室环境中可以保持全能性，实现体外自我复制，使更多关于生命起源的科学研究成为可能。
成果来自清华药学院首任院长团队
开展这项研究的是清华大学药学院丁胜教授及其团队。
其中，丁胜教授、刘康助理研究员、马天骅副研究员为该论文共同通讯作者；胡妍妍、杨媛媛、谭彭丞为本文的共同第一作者。

△ 图源清华大学药学院：丁胜团队研究成果主要参与者合影
清华药学院成立于2015年12月，丁胜担任首位院长。
他在诱导干细胞方向有20多年的经验——
他于1999年获加州理工学院化学学士学位，于2003年获斯克里普斯研究所化学博士学位。
随后，他曾在斯克里普斯研究所、加州大学旧金山分校任助理教授、副教授等职。
值得一提的是，丁胜教授还参与创建了多家生物技术公司。
2022年，丁胜与Joe Betts-LaCroix和Matt Buckley共同创立的Retro Biosciences抗衰老研究公司，还在4月份获得了1.8亿美元融资。

干细胞领域成果集中爆发
近年以来，干细胞领域的研究可谓方兴未艾。
去年9月，日本东京大学的研究员用小鼠的多能干细胞，在体外重组成雄性生殖细胞。
随后，研究人员用生成的精子对雌鼠授精成功，并诞生了健康、有生育能力的后代。

研究成果论文在Cell Stem Cell期刊上发表。

今年3月，中国科学院和深圳华大生命科学研究院使用基因方法诱导出“最年轻”的人类全能干细胞。
为何说最年轻？
因为该研究团队用培养基生成的人8细胞期胚胎样细胞（8CLC），相当于受精卵分裂至约第3天的状态；而之前获得诺奖的山中伸弥，诱导培养出的多能干细胞，相当于受精卵发育5至6天的状态。
成果论文发表在Nature上。

此外，北大邓宏魁教授团队使用化学重编程方法，对人类的体细胞重新编程，转化为多能干细胞。
化学重编程方法于13年由该团队首次在小鼠细胞上实现，历经9年后，这种方法终于应用于人类细胞，研究成果最终登上了Nature。

而清华丁胜教授团队的这次研究成果，用化学重编程方法实现了多能干细胞到全能干细胞的逆转，再次取得新的突破。
目前，这篇论文还处于未定稿的加速预览状态，经最终修订后将正式见刊。
加速预览是Nature的一个传统，每周都会挑选几篇重要论文提前与读者见面。
果然这篇论文引起了相关领域学者的兴趣。
得克萨斯大学西南医学中心一位学者兴奋于这篇论文仅用化学方法就能得到全能干细胞的成果。以及验证了他们之前的一个发现，不过对没引用他们的文章有些微词。

爱丁堡大学一位学者则认为摆脱对生殖细胞的依赖是一件大事。

不过看起来更关注此事的是日本学者。

毕竟除了祖师爷山中伸弥，干细胞领域还出过一位因学术造假牵连导师自杀的小保方晴子。
论文地址：
https://www.nature.com/articles/s41586-022-04967-9
参考链接：
[1]https://mp.weixin.qq.com/s/KuwpE9U5hSYV3Njh1vajQA
[2]https://mp.weixin.qq.com/s/15PKs727lo5TS2Jt4I-r5g
[3]https://www.technologynetworks.com/cell-science/articles/cell-potency-totipotent-vs-pluripotent-vs-multipotent-stem-cells-303218

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