阿尔茨海默病新药大溃败，美国FDA是否会改变审查药物的方式

　　约一年前，美国食品和药物管理局(FDA)加速审批了治疗阿尔茨海默病的新型药物aducanumab，药品上市后不断引发争议。据《自然》杂志（www.nature.com）报道，就在近日，美国联邦立法者试图修改导致该药物获得批准的这一流程。
负责监督药物安全和生物医学研究的美国众议院能源和商业委员会(House Committee on Energy and Commerce)上周宣布，它希望赋予FDA更大的权力，即如果一家制药公司未能在合理的时间内完成后续研究，FDA能够撤消通过加速审批上市的药物。
这项拟定中的条款，将作为FDA资金重新授权法案（FDA funding reauthorization bill）的一部分，或有望在9月前通过。
美国食品和药物管理局（FDA）局长罗伯特·卡利夫(Robert Califf)承诺，将对药品加速审批程序进行改革。
　　
2021年6月7日，FDA宣布加速审批单抗药物aducanumab（商品名Aduhelm）上市，用于治疗阿尔茨海默病源性轻度认知障碍（MCI）及轻度阿尔茨海默病（AD）。aducanumab由总部位于马萨诸塞州剑桥的生物科技公司渤健(Biogen)开发，作为众多基于β-淀粉样蛋白假说研发的AD治疗药物之一，Aducanumab经临床研究显示可以选择性结合β-淀粉样蛋白，清除阿尔茨海默病患者大脑中的β-淀粉样蛋白堆积。
然而，没有明显证据显示该药物能够减缓阿尔茨海默病患者临床认知衰退，尽管当时一个独立专家小组几乎全票反对批准该药物，FDA还是加快了对该药物的审批。FDA顾问小组三名成员随后辞职以抗议这一决定，该批准也随后成为美国联邦监管机构多项调查的对象。
Aducanuma上市后的销售情况同样暗淡无光。据渤健公司2021年财报，药物自2021年6月上市以来销售额仅300万美元，2022年第一季度显示，Aducanuma的销售额为280万美元。
Aducanumab并不是这种药物批准途径受到抨击的唯一原因。自启动以来，FDA到药物加速审批程序已使得279种药物进入市场，其中有近三分之二发生在过去十年之间。该程序变得越发普遍，这或许意味着其初衷的转变，美国华盛顿特区非营利组织国家卫生研究中心（National Center for Health Research）主席戴安娜·祖克曼（Diana Zuckerman）说。
图表显示了自1992年以来，美国经加速审批上市的药物增长趋势。
　　
“加速审批最初是针对少数药物的特殊程序，现在大多数抗癌药物正在经历加速或是其它的一些加急途径。”她说。
此外，制药公司迟迟未能完成他们在批准程序中所承诺的后续研究，而FDA在强制要求他们提供数据方面的权力有限。此次立法提案——在众议院和参议院通过的过程中仍可能发生重大变化——或许能够赋予FDA更大的权力。
在今年2月被任命前几天，FDA局长罗伯特·卡利夫(Robert Califf)承诺，将把改革加速审批作为该机构的优先事项。接受《自然》采访的研究人员也认为，这套程序确实需要改革以保护其完整性，而拟议中的立法条例是一个良好的开端。但他们也建议加强机构监管，同时进行其它改革，以进一步防止制药公司滥用这条药物进入市场的途径。
“制药公司并没有按照预期使用这条加速审批的路径，相反，太多的制药公司宁可想方设法地寻找程序的漏洞，进而利用漏洞。”华盛顿特区的非营利性组织“患者负担得起的药物”(Patients for Affordable drug)的主席大卫·米切尔(David Mitchell)说，他是FDA审查抗癌药物的独立委员会的消费者代表。
有必要那么快吗？
FDA在1992年创建了药物加速审批通道，当时主要是为了应对艾滋病危机，使迫切需要的药物立即进入市场。在这一途径下，待审批药物疗效的证明，往往依赖于替代终点（surrogate endpoints），而不是具有临床意义的终点(如患者存活或症状减轻)。替代终点可能比传统的临床试验终点更快或更容易跟踪，例如，肿瘤收缩是癌症药物临床试验中常用的替代指标，但这一指标不一定与患者的直接收益相关联。
格雷戈.冈萨维斯（Gregg Gonsalves）是美国康涅狄格州耶鲁大学的流行病学家和全球健康专家，他是当时说服FDA采用这一程序的小组成员之一。他表示:“我们推动这条加速审批的途径被采用，是因为有人正在死去，”他说，“我本人就被检测出艾滋病毒阳性，我感到很绝望，需要获得希望。”
这条途径建立后，市场中免疫药物和抗癌药物的数量显著增加。其中一些药物每年需要患者花费数十万美元，而在许多情况下，显示它们临床效用的数据依然有限。冈萨维斯认为，该程序被制药行业采用，以加快审批速度。相比于通过标准途径，癌症治疗药物通过这一加速途径获得批准，能够平均提前三年进入市场。
美国马里兰州约翰霍普金斯大学彭博公共卫生学院(Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health)的内科专家和流行病学家卡勒布.亚历山大(Caleb Alexander)说，这一路径的问题之一，在于制药公司没有遵守他们的协议，及时对药物进行上市后的研究，充分证实药物的益处。一些研究人员质疑，制药公司是否有足够的时间来产出这些数据。2021年的一项分析发现，在1992年至2016年期间获得加速审批的药物中，有13%到药物没有在五年内转化为全面批准——在没有转化所需数据的情况下，它们在市场上存在的平均时间长达9.5年。
在aducanumab的案例中，FDA允许渤健公司用9年时间完成aducanumab的确证试验，此后，渤健公司表示将在4年内完成试验。该公司发言人表示，试验数据(尚未公布，也未经过同行评审)显示，一些服用该药的患者的临床认知衰退有所减缓。
在经过快速审批程序上市后，阿尔茨海默症药物aducanumab的后续临床试验仍在持续。
　　
罕见病公司联盟（Rare Disease Company Coalition）的一位发言人说，药品上市后的试验可能需要很长时间，尤其是对于进展缓慢的疾病，如神经退行性疾病。罕见病公司联盟是华盛顿特区一个代表21家制药公司的组织。此外，制药公司招募参与者也很困难，因为人们更愿意服用经过全面批准的药物，而不愿意冒服用安慰剂的风险。
FDA对药品的后续监管能力也显得颇为有限。祖克曼说，FDA并不能坚决要求一家公司停止销售尚未获得完全批准的药物，而只能请求该公司自愿将其撤出市场。“一旦一种产品获得批准，FDA就失去了巨大的影响力，”亚历山大说。
例如，2011年，FDA撤销了对用于治疗乳腺癌的抗体药物贝伐珠单抗(bevacizumab)的加速审批，理由是缺乏临床效益。这导致了公众的强烈反对，乳腺癌患者给予了情绪化的证词，希望能够维持药物的批准。位于康涅狄格州丹伯里的非营利组织美国罕见病协会(National Organization For Rare Disorders)在2021年的一份报告中指出，对许多人来说，加速审批程序提供了“宝贵的希望”。不过，患有多发性骨髓瘤的米切尔（Mitchell）提出了异议，他说:“FDA的工作不是给我希望。让我活下去的不是希望，而是安全有效的药物。”
FDA发言人杰里米·卡恩（Jeremy Kahn）在一封电子邮件中肯定地宣称, FDA致力于确保加速审批程序的完整性，他表示，对于那些缺乏严重疾病治疗方案选择的人而言，他们更愿意接受新治疗方法在临床效益的“一些不确定性”。他还补充称，绝大多数加速批准药物的临床效益已经得到验证。
改变法规，还会有同样的问题吗？
FDA的药物加速批准程序为其它国家树立了榜样。但欧盟和日本赋予了药物监管机构更多的权力——监管机构可以要求制药公司在规定的时间内提交验证性试验的数据，如果公司不这样做，药品的批准会被撤回。
拟议中的法规变化将对FDA产生怎样的效果，目前不得而知。这些条款会让FDA更容易撤销批准，但也可能延长撤销批准的官僚流程。祖克曼说，这会削弱条款的效力。她更倾向于坚持早前的提议，即一旦确认性试验过期一年，批准就会自动撤销。
祖克曼还建议FDA委员会办公室创建一个独立的咨询团队，以审查顾问小组所反对的批准案例——就像aducanumab的情况一样。她说:“顾问小组的绝大多数投票都是建议批准，所以当他们不建议批准时，通常有一个非常好的理由。”
亚历山大建议使用医疗保险作为杠杆。例如，位于巴尔的摩的美国医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)将决定对哪些药物提供资金。今年早些时候，由于担心aducanumab的疗效，CMS表示，它将只为参加药物临床试验的人支付每年28800美元的药物费用。
这一决定几乎是首开先河，亚历山大认为，对于其它尚未获得完全批准的加速审批药物而言，CMS也应该考虑降低其报销率。他说，这样的举动可能会“点燃制药公司的怒火”，以促使其完成试验。“在我们不知道药物完整的安全性和有效性时，纳税人为什么要为药物全价埋单?”他问。
但米切尔担心，削减报销将使制药公司失去制造潜在救命药物的动力。在骨髓瘤确诊后，他认为是三种加速审批的药物让他活了下来。
米切尔还认为，在加速审批的宏大计划中，aducanumab的失败只是一个“小插曲”，但他表示，这让人们更加关注某些药物需要进行验证性试验。改革并不简单。一旦一种药物进入市场，米切尔说，“制药公司并不急于找到一个理由让它停产”。
尽管如此，许多研究人员和药物安全支持者仍然渴望看到变化。祖克曼说:“我们开始试图修正一个偏离了初心的问题，看看吧，我们已经在这个方向上走了多远。”

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