《科学》：修复血脑屏障，新研究为治疗多种大脑疾病带来创新方法

▎药明康德内容团队编辑
脑外伤、卒中、脑肿瘤或阿尔茨海默病等神经退行性疾病，都涉及保护大脑的一个关键角色——血脑屏障（简称BBB）发生功能障碍。

完整的血脑屏障在血液和脑组织之间起到了过滤功能，保护大脑免受血液循环中有毒成分的影响。 而这道屏障发生故障时，“渗漏”出来的液体、分子和细胞会改变神经细胞的环境，造成神经细胞死亡和疾病恶化。 因此，恢复受损的血脑屏障成为治疗这些疾病时的重要策略。

近日，顶尖学术期刊《科学》上的一项新研究展示了一种修复血脑屏障的创新方法。在多种小鼠模型中，科研人员利用他们开发的一种工程化分子，有效恢复血脑屏障的正常功能，减慢病理进展。这一成果为治疗脑血管缺陷有关的多种人类疾病提供了新的思路。
负责这项研究的Benoit Vanhollebeke教授指出：“病理性脑血管对这种实验性治疗的反应，特异性之高是此次研究最瞩目的一个方面。受到自然发育过程的启发，我们设计了一类新分子，既能够有效到达需要治疗的靶点，又对其他健康血管和身体组织完全保持惰性。这种特异性达到了前所未有的程度。”

图片来源：123RF
先前的研究工作发现，血脑屏障的早期发育和保持完整受到了Wnt7a和Wnt7b两种分泌型蛋白分子的调节。这两种蛋白通过结合细胞表面的特定受体Fz蛋白，启动细胞内的信号通路。因此，从治疗的角度看，Wnt7a、7b也被认为很有希望在血脑屏障受损时再拿来用于修复。
不过，这种思路遇到的一个实际问题是，如何提高特异性。因为Wnt蛋白与其Fz受体在各种细胞和组织中的表达十分广泛，如果在修复血脑屏障时激活其他组织或细胞中的Wnt信号，可能带来安全问题。
为此，比利时布鲁塞尔自由大学（ULB Neuroscience Institute）的这支研究团队开发了一种特殊的工程化Wnt7a蛋白。经过基因工程改造，这种Wnt配体蛋白可以特异性地针对构成血脑屏障的内皮细胞激活下游分子信号。

▲根据血管上皮细胞上Wnt7a激活受体的特殊模式，研究人员设计了特异性靶向血脑屏障的Wnt配体（图片来源：参考资料[1]

具体来看，改造的Wnt7a蛋白（Wnt7a K190A）与天然的Wnt7a仅有一个氨基酸不同，但这个突变赋予了它选择性结合Gpr124/Reck复合物的能力。在生成脑血管和调节血脑屏障时，血管内皮细胞上的Wnt7a蛋白与Fz受体有一个非典型的相互作用模式，就是同时与膜上的Gpr124和Reck蛋白形成的复合物相结合。基于这一发现，改造的Wnt7a可以作为高度特异的Gpr124/Reck激动剂发挥作用，以减少它在其他组织中激活Wnt信号。
以非洲爪蟾、斑马鱼、新生小鼠等动物为模型，研究人员首先验证了编码Wnt7a K190A蛋白的mRNA即使以高剂量递送到动物体内也没有引起发育异常，为其用于治疗提供了安全的前提。
接下来，研究人员在脑肿瘤和缺血性卒中的小鼠模型中，检验了Wnt7a K190A的治疗潜力。这两种疾病都会造成血脑屏障的泄露。他们利用改造的腺相关病毒（AAV）为载体，通过静脉注射将编码Wnt7a K190A的基因送入小鼠体内。

▲利用改造的Wnt7a修复血脑屏障的研究示意图（图片来源：参考资料[1]；Credit：Illustration created with BioRender）
实验显示，移植了胶质母细胞瘤细胞的小鼠，在恢复了血管内皮中的Wnt信号和血脑屏障的特性后，肿瘤体积也随之变小。脑卒中的小鼠也受益于Wnt7a K190A的治疗，相比对照组小鼠，大脑梗死面积减少，其血脑屏障功能得到改善。这些结果表明，利用这种Gpr124/Reck激动剂保护血脑屏障的功能，可以缓解胶质母细胞瘤的扩展和缺血性卒中梗死。
在论文摘要最后，研究人员指出这类全新的血脑屏障疗法，通过特异性调节Wnt信号恢复血脑屏障功能，为中枢神经系统疾病带来潜在的治疗新方法。研究团队表示，后续还将在更多的脑疾病模型中探索这种神经血管疗法的效果，并尽快造福患者。
参考资料：
[1] Maud Martin et al., (2022) Engineered Wnt ligands enable blood-brain barrier repair in neurological disorders. Science. Doi: 10.1126/science.abm4459
[2] Andrew McMahon & Justin Ichida (2022) Repairing the blood-brain barrier. Science Doi: 10.1126/science.abn7921
[3] Method enables blood-brain barrier repair in neurological disorders. Retrieved Feb. 21, 2022 from https://medicalxpress.com/news/2022-02-method-enables-blood-brain-barrier-neurological.html
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